Studi recenti hanno rivelato che gli RNA non codificanti (ncRNA) svolgono un ruolo cruciale nei processi fisiopatologici coinvolti nella cardiomiopatia diabetica (DCM) che contribuiscono all’insufficienza cardiaca. Il presente studio è stato progettato per approfondire l’effetto anti-apoptotico della melatonina sui cardiomiociti in condizioni di diabete e per chiarire i potenziali meccanismi associati agli ncRNA. In modelli animali, abbiamo indotto il diabete in ratti SD mediante una singola iniezione intraperitoneale di streptozotocina (STZ) (55 mg/kg) alle 18:00 di sera, dopo una settimana di alimentazione adattativa. I nostri risultati indicano che la melatonina ha notevolmente alleviato la disfunzione cardiaca e l’apoptosi dei cardiomiociti. Nella situazione patologica, il livello di lncRNA H19 è aumentato, insieme a una concomitante diminuzione del livello di miR-29c. Nel frattempo, la melatonina ha significativamente ridotto l’lncRNA H19 e aumentato i livelli di miR-29c. Nei nostri esperimenti in vitro, abbiamo trattato le cellule H9c2 con un terreno ad alta concentrazione di glucosio (33 mM) per simulare lo stato di diabete. È stato verificato che la modulazione positiva del miR-29c e l’inibizione del lncRNA H19, così come le vie della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), hanno attenuato distintamente l’apoptosi nelle cellule H9c2 trattate con glucosio elevato. È stato condotto un saggio di attività della luciferasi per valutare i potenziali siti bersaglio del miR-29c sull’lncRNA H19 e sulla MAPK13. Il silenziamento dell’lncRNA H19 ha significativamente ridotto l’espressione del gene target del miR-29c, MAPK13, inducendo l’espressione del miR-29c. Soprattutto, i nostri risultati mostrano che la melatonina ha alleviato l’apoptosi inibendo l’lncRNA H19/MAPK e aumentando il livello di miR-29c. I nostri risultati delucidano un nuovo meccanismo protettivo della melatonina sull’apoptosi dei cardiomiociti diabetici, che coinvolge la regolazione dell’lncRNA H19/miR-29c e le vie MAPK, fornendo una strategia promettente per prevenire la DCM nei pazienti diabetici.